La posibilidad de utilizar la hipoxia como terapia ha cautivado recientemente a la comunidad científica, especialmente tras el descubrimiento de que reducir los niveles de oxígeno inhalado (hipoxia) puede beneficiar a pacientes con ciertas enfermedades. Los hallazgos descritos en el artículo de Blume y colaboradores (con Isha H. Jain como investigadora principal) publicado en Cell presentan un avance clave: el desarrollo de una pequeña molécula denominada “HypoxyStat”, capaz de desplazar la curva de disociación oxígeno-hemoglobina e inducir hipoxia tisular de forma controlada, sin necesidad de administrar mezclas gaseosas con oxígeno reducido. En este blog, exploraremos en detalle por qué este descubrimiento es importante, qué implicaciones podría tener para enfermedades como el síndrome de Leigh y otras patologías mitocondriales, y cómo se vislumbra el futuro de la “hipoxia como terapia” en la medicina.
El contexto de la hipoxia como terapia
La palabra “hipoxia” suele estar asociada a un estado perjudicial: hablamos de hipoxia cuando el tejido recibe menos oxígeno del necesario para su correcto funcionamiento. Sin embargo, la evidencia reciente muestra que un grado moderado y controlado de hipoxia puede activar vías adaptativas en el organismo, con efectos potencialmente beneficiosos en diversas enfermedades, en particular en trastornos metabólicos y mitocondriales.
En estudios previos, el grupo de Isha Jain había demostrado que los ratones con un defecto genético en la subunidad Ndufs4 (un modelo que reproduce muchas características del síndrome de Leigh, la forma más común de enfermedad mitocondrial pediátrica) se beneficiaban enormemente de respirar aire empobrecido en oxígeno. Sorprendentemente, estos animales que normalmente mueren muy pronto, lograban extender su vida hasta 3-4 veces más cuando se mantenían en un entorno con un 11-12% de oxígeno (equivalente a una altitud simulada de unos 4.500 metros). Además, se revertían lesiones neurológicas y otros problemas graves. Estos resultados abrieron la puerta a la hipótesis de que la hipoxia crónica, bien controlada, puede corregir el desequilibrio entre el oxígeno que entra al organismo (suministro) y la capacidad de los tejidos para consumirlo (demanda), que en las enfermedades mitocondriales está reducida.
A pesar de los prometedores resultados, la terapia de hipoxia basada en tanques o mezclas de gases presenta desafíos prácticos enormes. Por ejemplo, los dispositivos de administración de oxígeno reducido son costosos, complejos de operar y requieren un entorno muy controlado. Un fallo del equipo puede resultar peligroso: un descenso accidental demasiado brusco del oxígeno puede poner en riesgo la vida del paciente. Además, mantener un ambiente hipobárico o hipóxico de manera constante y prolongada (como exigen estos tratamientos) interfiere con la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, algo que dificulta mucho su aplicabilidad a largo plazo.
HypoxyStat: una aproximación molecular a la hipoxia
Para superar estas limitaciones, el equipo de investigación decidió explorar una idea diferente: ¿por qué no manipular la capacidad de la hemoglobina para liberar oxígeno a los tejidos, en lugar de disminuir la proporción de oxígeno en el aire inhalado?
La hemoglobina (Hb), presente en los glóbulos rojos, es la principal encargada de transportar oxígeno desde los pulmones hacia los órganos. Esta unión no es inmutable: la hemoglobina se oxigena en los pulmones (donde la presión parcial de oxígeno es alta) y se desoxigena en los tejidos (donde la presión parcial de oxígeno es menor). El punto medio de esta relación se define mediante la curva de disociación oxígeno-hemoglobina, la cual puede desplazarse a la izquierda (incrementa la afinidad de la Hb por el oxígeno, dificultando que lo libere en los tejidos) o a la derecha (disminuye la afinidad, facilitando la entrega de oxígeno).
La hipótesis central es que, si introducimos una sustancia que aumente la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (desplazamiento a la izquierda de la curva), el oxígeno quedaría más retenido en los glóbulos rojos. Como consecuencia, los tejidos recibirían menos oxígeno libre y se desencadenaría una hipoxia tisular controlada sin modificar la proporción de oxígeno en el aire que se respira. De esta forma, la persona podría respirar aire normal (21% O₂), pero sus tejidos experimentarían un efecto hipoxiante equivalente al que se observa con un aire con menos oxígeno.
Diseño y selección de compuestos: de GBT-440 a HypoxyStat
Para desarrollar este concepto, los investigadores se basaron en la extensa literatura farmacológica de moléculas “left-shifters” diseñadas para tratar la anemia de células falciformes (o drepanocitosis). En esta enfermedad, mantener la hemoglobina en su forma oxigenada ayuda a prevenir la deformación de los glóbulos rojos. Uno de los compuestos estrella en ese campo es el llamado GBT-440 (Voxelotor). Sin embargo, cuando los científicos probaron GBT-440 en el modelo de ratón Ndufs4 KO, no consiguieron resultados positivos en cuanto a extensión de vida o mejora de síntomas. La razón podría ser su vida media subóptima en ratones y su menor distribución en los glóbulos rojos.
Así, el laboratorio pasó a investigar otra molécula reportada como más potente y con un perfil farmacocinético adecuado: HypoxyStat. Este compuesto mostraba una alta afinidad de unión a la hemoglobina, reduciendo el valor de P50 de forma marcada (la presión de oxígeno necesaria para saturar al 50% la hemoglobina se reducía aproximadamente un 82%). Las primeras pruebas de PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica) en ratones demostraron que HypoxyStat tenía una vida media prolongada y se acumulaba en los glóbulos rojos, un rasgo crucial para desencadenar de manera estable la hipoxia tisular.
Comparación directa con la hipoxia inhalada y efectos biológicos
Como siguiente paso, los investigadores compararon la administración de HypoxyStat con la hipoxia inhalada del 11% de O₂, la cual ya había demostrado ser eficaz en el modelo Ndufs4 KO. Se midieron los niveles de eritropoyetina (EPO) en sangre, la hematocrito, la glucosa sanguínea y la expresión de genes regulados por HIF (como Adm, Angpt2, Depp1, Acer2 y Vegfa) en el cerebro. Curiosamente, HypoxyStat provocó una respuesta de hipoxia equiparable —e incluso superior— a la de la hipoxia inhalada. Por ejemplo, los niveles de EPO y hematocrito aumentaron de forma sustancial, y la expresión de los genes diana de HIF se activó con la misma intensidad que en los ratones expuestos a baja concentración de oxígeno.
En cuanto a seguridad, la dosis se optimizó a 400 mg/kg en ratones (administrada diariamente) sin observar efectos tóxicos significativos en parámetros como peso corporal, química sanguínea y recuento celular. La eficacia fue contundente: al administrar HypoxyStat desde el día 30 de vida en los ratones Ndufs4 KO, se observó una extensión de vida de 3-4 veces comparada con el grupo control, un logro muy similar al de la hipoxia inhalada. Además, se corrigieron anomalías como la pérdida de peso, la baja temperatura corporal y las lesiones neurológicas características del síndrome de Leigh. A nivel histológico, la menor activación microglial y la conservación de la anatomía neuronal confirmaron la protección del sistema nervioso central. Asimismo, los animales tratados con HypoxyStat mostraron mejoras claras en pruebas de comportamiento, como la prueba de la rotarod acelerada o la actividad motora espontánea.
Tratamiento y reversión en etapas avanzadas de la enfermedad
Uno de los aspectos más impactantes del trabajo es la demostración de que HypoxyStat no solo previene la progresión de la enfermedad si se administra temprano, sino que también puede revertir síntomas cuando el ratón ya presenta lesiones avanzadas. En el artículo, los investigadores iniciaron el tratamiento a los 50 días de vida, una etapa en la que los animales Ndufs4 KO suelen mostrar un cuadro clínico muy deteriorado (lesiones cerebrales prominentes, pérdida de peso, hipotermia, etc.) e incluso ya han empezado a morir algunos individuos. Contra todo pronóstico, la administración diaria de HypoxyStat en ese punto tardío amplió de manera significativa la supervivencia, al tiempo que estabilizó la temperatura y revirtió las lesiones en el cerebro.
Este dato es de enorme relevancia clínica porque, en la práctica, los pacientes con enfermedades mitocondriales no siempre pueden ser diagnosticados en etapas asintomáticas. Suele ocurrir tras la primera crisis metabólica o manifestación significativa, por lo que es crucial contar con tratamientos eficaces incluso en fases tardías. En ese sentido, HypoxyStat mantiene la “ventana terapéutica” abierta hasta períodos antes considerados irreversibles.
Perspectivas y consideraciones de seguridad
Como con toda estrategia de hipoxia crónica, existen desafíos de seguridad a largo plazo que deben examinarse. Sabemos que la hipoxia mantenida puede conducir a la hipertensión pulmonar y a problemas cardiovasculares, por lo que serán necesarias pruebas adicionales en animales de mayor tamaño y, eventualmente, ensayos clínicos en humanos para evaluar la seguridad a largo plazo.
No obstante, el enfoque de una molécula left-shifter como HypoxyStat podría mitigar ciertos riesgos que presenta la hipoxia inhalada (por ejemplo, la peligrosidad de un error de ajuste en la concentración de oxígeno en los tanques). Incluso, la unión covalente a la hemoglobina tiene un efecto de autorregulación natural: no se puede “bajar” la saturación infinitamente más allá de lo que los propios glóbulos rojos —con la proteína 100% unida al fármaco— puedan transportar. Dicho de otro modo, hay un límite a la hipoxia que se puede alcanzar con estos compuestos, lo cual proporciona un cierto “freno” de seguridad. Eso sí, la reversión inmediata no es viable: habría que hacer transfusiones de sangre no tratada para anular el efecto, algo a tener en cuenta en casos de sobredosis o complicaciones.
Implicaciones más allá del síndrome de Leigh
Aunque este estudio se centra en la enfermedad de Leigh, sus implicaciones podrían extenderse a muchas otras enfermedades mitocondriales que comparten un desequilibrio entre suministro y consumo de oxígeno. Además, el artículo menciona aplicaciones posibles para desórdenes más comunes, como la obesidad o el síndrome metabólico, condiciones en las que, según datos epidemiológicos, poblaciones que viven en altitudes elevadas muestran menos incidencia de patologías cardiometabólicas. Aún se requerirán estudios específicos para cada afección, pero la versatilidad de la hipoxia como modulador metabólico y antiinflamatorio la hace atractiva para un espectro amplio de enfermedades.
Conclusiones
El surgimiento de HypoxyStat marca un hito en la transición de la hipoxia desde un concepto fascinante en el laboratorio hacia una opción terapéutica tangible. Este fármaco demuestra en ratones la capacidad de inducir la hipoxia necesaria para corregir la sobresaturación de oxígeno que acompaña a ciertas disfunciones mitocondriales. Con ello, se consiguen resultados tan impresionantes como los obtenidos con aire empobrecido de oxígeno, pero sin los problemas logísticos que supone la terapia inhalada crónica.
Este logro no solo profundiza en el entendimiento de cómo la hipoxia puede utilizarse de manera terapéutica, sino que sugiere un camino de desarrollo de próximas generaciones de moléculas con mejor vida media, perfiles de seguridad optimizados y mayor especificidad. Las puertas quedan abiertas para ensayos más amplios que incluyan primates e, incluso, estudios clínicos en humanos con enfermedades mitocondriales graves.
El mensaje principal, y a la vez más esperanzador, es que la comunidad médica quizá disponga en un futuro cercano de un medicamento “hipoxiante” capaz de transformar el manejo de trastornos raros como el síndrome de Leigh —y potencialmente otras enfermedades—, ofreciendo una terapia con menos obstáculos prácticos que la hipoxia inhalada tradicional. Así, HypoxyStat se presenta como un avance prometedor hacia una “hipoxia a la carta” que podría, con las precauciones y validaciones adecuadas, trasladarse de la bancada científica a la cabecera del paciente.
